成都瑞芬思生物科技有限公司技術團隊從黃花蒿最新研制出青蒿素次生產品青蒿乙素和青蒿酸。
青蒿的歷史
自古以來，中國各地中醫草醫使用數種不同的蒿草以“青蒿”入藥。但從1593年出版李時珍《本草綱目》至1975年的近400年的歷史中，青蒿( 又名香蒿，拉丁學名Artemisia apiacea Hance）一直被尊為正品，穩居‘太子’之位。其他均為贅品( 假藥）。在中醫藥千年的歷史中，現今大名鼎鼎的黃花蒿( 又名臭蒿，拉丁學名Artemisia annua L.）連假藥資格都沒有，因為它的苦味較大，很難當成青蒿( 香蒿）來賣錢。老百姓只是用它來薰薰蚊子而已。公元1990年，黃花蒿忽然時來運轉，搖身一變取代了青蒿的‘太子’的地位，一舉成名天下知。要說臭蒿“貍貓換太子”一事，就要追溯到20世紀下葉。1959年，越共中央委員會決定武裝統一越南，并派遣大量軍事人員前往南越組織武裝顛覆。1961五月，應南越吳廷琰政府要求，美國肯尼迪總統派遣了一支特種部隊進駐南越，標志著越戰的開始。作為社會主義國家的前蘇聯和中國絕對不會袖手旁觀，全力以赴地支持北越政府。越戰逐步升級，越打越烈。60年代中期，除了提供大批物質金錢支援越南北方政府以外，中國政府派遣中國人民解放軍6886部隊秘密入越參戰。身上沒有任何中國人民解放軍的標志，解放軍戰士身著越南人民軍的黃綠色軍裝，頭戴胡志明帽，在越南的叢林中周旋。戰士們紛紛感染瘧疾，其中惡性瘧疾死亡率極高，極大地影響戰斗力。但是當時抗瘧特效藥氯喹已經產生抗藥性，醫護人員對戰斗人員大量減員一籌莫展，毛澤東主席和中央軍委對此十分關注。與此同時，越共軍隊也因患瘧疾大量減員，越共中央胡志明主席請求中國政府代為研究尋找能替代氯喹治療瘧疾的新藥。1967年5月23日，毛澤東下令在全國范圍內開展研究工作，要尋找能夠替代氯喹治療瘧疾的新藥。周恩來總理直接參與，國務院專門成立“5.23”辦公室。衛生部中醫研究院中藥研究所、山東省中醫藥研究所、云南省藥物研究所等數十家國家級和省市級的研究機構在各大軍區所屬的“5.23”辦公室領導下，承擔了這項當時較為秘密和重大的科研工作。1967年5月至1972年底的五年中，各地承擔5.23項目的科研人員把中醫藥老祖宗幾千年留下來的瓶瓶罐罐翻了個底朝天，檢驗了無數的中草藥治療瘧疾的成方、單方、驗方、秘方?；ǖ袅艘詢|元計算的人民幣，大量的人力物力，結果是一無所作獲。如果不是一個偶然的事件的發生，今人何以評說就不得而知了。當年“5.23”工程的盛況可窺一斑?！案鶕珖拔宥表椖款I導小組的統一安排，云南省于1971年成立了“昆明五二三領導小組”，以昆明軍區后勤衛生部、省衛生廳、省科委等單位為成員，部隊和地方共有30多個科研機構參加，直接參與研究工作的科研人員前后約320多人；全省涉及16個地州的30多個縣，1400多個生產隊，搜集民間抗瘧疾中草藥單方、驗方4300余個；其他省主要參與研制的單位有6個，主要協作單位有39個。一場全國性協作、全國集團軍式的“抗瘧”戰斗悄無聲息地展開了。在大量查閱“本草”記載及其它醫藥典籍、資料的基礎上，科班出身的科研人員積極向民族、民間醫生收集治療“打擺子”單方、驗方及驅蚊、滅蚊的方法。在搜集、整理、采集、試驗研究后，把注意力逐步集中到了中藥“常山”及馬兜科植物“金不換”、“管蘭香”上，這些藥物雖具有明顯的抗瘧效果，但遺憾的是又具有無法克服的毒性?！避嚨缴揭蔁o路，柳暗花明又一村。一個偶然事件的發生改寫了中藥青蒿的歷史。1972年底，云南“5.23”領導小組辦公室主任傅良書，副主任周建波，李舒從北京參加完全國“5.23”會議回來，向科研人員傳達時提到，北京中醫藥研究院中藥研究所發現青蒿的粗提取物有邊緣抗瘧作用，但前景不看好，已停止了對此研究，建議他們篩選一下本地的蒿屬植物進行研究。1973年新年，羅澤淵到家住云南大學的朋友家玩，在云大校園里意外地發現了許多苦蒿。 抱著試一試的想法，采了一大把抱回藥物研究所。之后，她制備了苦蒿不同溶劑的提取物，順利地分得了數種結晶成份。當從事多年抗瘧藥藥效學篩選工作的黃衡看到編號為結晶體三的化合物過篩結果時，驚訝地發現，原本被感染得呈“滿天星”狀的小鼠血片中，瘧原蟲竟全部消失了?！皶粫皇且粋€偶然”，黃衡驚喜之余冷靜地提醒自己。但是，多次試驗結果重現后，他激動了，“這不是偶然，我們真的找到有效的抗瘧成分了。黃衡把這份意外之喜告訴了組里的其它成員。一時間，全體人激動難抑，多年的努力沒有白費，總算看到了一線希望之光。經過進一步的經藥效學、藥理學研究，到三月底，課題小組成員們證明了苦蒿結晶三確實具有高效、低毒抗鼠瘧的特點。與此同時，羅開均將苦蒿的植物標本送請著名分類專家吳征鎰教授鑒定，定名為菊科蒿雪大頭黃花蒿。因此，他們將該結晶命名為黃花蒿素。戚育芳告訴大家說四川的青蒿也是黃花蒿，開花期比云南晚，說不定四川會有。沒有耽擱，戚育芳和詹爾益馬上打點行裝趕赴重慶。得知重慶市醫藥公司正準備處理一批不合格的青蒿藥材。大喜過望之下，他們一口氣買下了500公斤，回到所里加工提取，發現這批蒿中的有效成份很多，可以從中提取大量的結晶。” 黃花蒿素的發現為‘假青蒿’黃花蒿中若干年后“貍貓換太子”奠定了堅實的基礎。
青蒿：又名香蒿。為菊科植物青蒿( Artemisia apiacea = Artemisia carvifolia）的全草。主產于安徽、河南、江蘇、河北、陜西、山西等地。不含青蒿素。黃花蒿：又名臭蒿，苦蒿，香苦草。為菊科植物黃花蒿( Artemisia annua）的全草。商品均以色青綠、干燥、質嫩、未開花、氣味濃郁者為佳。含青蒿素。牡蒿 ：為菊科植物牡蒿( Artemisia japonica）的全草。在江蘇、上海、四川等地藥材市場上作“青蒿”使用。茵陳蒿：為菊科植物茵陳蒿(Artemisia capillaris)的全草。東北地區常作“青蒿”入藥。不含青蒿素。小花蒿：菊科植物小花蒿(Artemisia parviflora)的全草。以青蒿收載入《滇南本草》，云南昆明亦稱此為青蒿。在以上提到的五種蒿草中，只有黃花蒿Artemisia annua含青蒿素。二十世紀七十年代以前出版的中文版中藥書籍中的藥用“青蒿”只有一種，即青蒿( 香蒿）：Artemisia apiacea Hance。在發現青蒿素以后，二十世紀七十年代以后出版的中藥書籍將入藥“青蒿”改為：“包括青蒿( Artemisia apiacea Hance）和黃花蒿( Artemisia annua L.），兩種均可入藥”?！ ≈腥A人民共和國衛生部編撰《中華人民共和國藥典中藥彩色圖集》 ( 1990年版）時將藥用“青蒿”定為：“本品為菊科植物黃花蒿Artemisia annua L.的干燥地上部分”，不再提Artemisia apiacea Hance。從此中藥的‘青蒿’ 變成了‘黃花蒿’。但目前除提取青蒿素在使用黃花蒿外，中藥依然沿用青蒿(Artemisia apiacea Hance)入藥。
12月7日下午1點，瑞典卡洛琳斯卡醫學院醫學禮堂舉行了諾貝爾生理學或醫學獎獲得者演講，中國首位諾貝爾生理學或醫學獎得主屠呦呦，日本科學家大村智和美國愛爾蘭籍科學家威廉·坎貝爾分別就自己的研究成果發表演講《青蒿素的發現：傳統中醫獻給世界的禮物》。屠呦呦在演講中介紹了自己獲獎的科研成果，贊揚了中國科學家的團隊精神，并呼吁全球科學家對瘧疾病毒已經對青蒿素產生了抗藥性多加關注并研究解決方案。青蒿素—是中國中醫藥給世界的一份禮物。也是對全體中國科學家團隊的嘉獎和鼓勵。
四十年前，在艱苦的環境下，中國科學家努力奮斗從中醫藥中尋找抗瘧新藥的故事。中藥研究所團隊于1969年開始抗瘧中藥研究。經過大量的反復篩選工作后，1971年起工作重點集中于中藥青蒿。又經過很多次失敗后，1971年9月，重新設計了提取方法，改用低溫提取，用乙醚回流或冷浸，而后用堿溶液除掉酸性部位的方法制備樣品。1971年10月4日，青蒿乙醚中性提取物，即標號191#的樣品，以1.0克/公斤體重的劑量，連續3天，口服給藥，鼠瘧藥效評價顯示抑制率達到100％。同年12月到次年1月的猴瘧實驗，也得到了抑制率100%的結果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破，是發現青蒿素的關鍵。
1972年8至10月，開展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究，30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效。同年11月，從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結晶，后命名為“青蒿素”
1972年12月開始對青蒿素的化學結構進行探索，通過元素分析、光譜測定、質譜及旋光分析等技術手段，確定化合物分子式為C15H22O5，分子量282。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類化合物。1973年4月27日，經中國醫學科學院藥物研究所分析化學室進一步復核了分子式等有關數據。
1974年起，與中國科學院上海有機化學研究所和生物物理所相繼開展了青蒿素結構協作研究的工作。最終經X光衍射確定了青蒿素的結構。確認青蒿素是含有過氧基的新型倍半萜內酯。立體結構于1977年在中國的科學通報發表，并被化學文摘收錄。
1973年起，為研究青蒿素結構中的功能基團而制備衍生物。經硼氫化鈉還原反應，證實青蒿素結構中羰基的存在，發明了雙氫青蒿素。經構效關系研究：明確青蒿素結構中的過氧基團是抗瘧活性基團，部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價也有所提高。
這里展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子結構。直到現在，除此類型之外，其他結構類型的青蒿素衍生物還沒有用于臨床的報道。
1986年，青蒿素獲得了衛生部新藥證書。于1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書。該藥臨床藥效高于青蒿素10倍，進一步體現了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點。
1986年，青蒿素和雙氫青蒿素獲一類新藥證書，1992年獲得“全國十大科技成就獎”，1997年獲得“新中國十大衛生成就”之一稱號。
化學合成青蒿素難度極大，1986年，中國科學院上海有機所以R(+)一香草醛為原料合成了青蒿素，國外也有類似工作，但過程均過于復雜，尚未顯示出商業的可行性。萜類化合物的生物合成途徑非常復雜，對于青蒿素這一類低含量的復雜分子的生物合成研究更是如此。
青蒿素引起世界關注
青蒿素具有速效和低毒的特點，曾被世界衛生組織稱做是“世界上唯一有效的瘧疾治療藥物”。其抗瘧疾作用機理主要在于在治療瘧疾的過程通過青蒿素活化產生自由基，自由基與瘧原蛋白結合，作用于瘧原蟲的膜系結構，使其泡膜、核膜以及質膜均遭到破壞，線粒體腫脹，內外膜脫落，從而對瘧原蟲的細胞結構及其功能造成破壞，且細胞核內的染色質也受到一定的影響。青蒿素還能使瘧原蟲對異亮氨酸的攝入量明顯減少，從而抑制蟲體蛋白質的合成。青蒿素的抗腫瘤作用逐漸被人們發現。青蒿素能夠致使乳腺癌細胞、肝癌細胞、宮頸癌細胞等多種癌細胞的凋亡，對癌細胞的生長具有顯著的抑制作用。
1981年，世界衛生組織、世界銀行、聯合國計劃開發署在北京聯合召開瘧疾化療科學工作組第四次會議，有關青蒿素及其臨床應用的一系列報告在會上引發熱烈反響。屠呦呦的報告是“青蒿素的化學研究”。上世紀80年代，數千例中國的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療。聽完這段介紹，大家可能會覺得這不過是一段普通的藥物發現過程。但是，當年從在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發掘出青蒿素的歷程卻相當艱辛。
東晉（公元3-4世紀）葛洪《肘后備急方》有關“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”的截瘧記載。
關于青蒿入藥，最早見于馬王堆三號漢墓的帛書《五十二病方》，其后的《神農本草經》、《補遺雷公炮制便覽》、《本草綱目》等典籍都有青蒿治病的記載。
瘧疾對于世界公共衛生依然是個嚴重挑戰
WHO總干事陳馮富珍在談到控制瘧疾時有過這樣的評價，在減少瘧疾病例與死亡方面，全球范圍內正在取得的成績給我們留下了深刻印象。雖然如此，據統計，全球97個國家與地區的33億人口仍在遭遇瘧疾的威脅，其中12億人生活在高危區域，這些區域的患病率有可能高于1/1000。統計數據表明，2013年全球瘧疾患者約為19800萬，瘧疾導致的死亡人數約為58萬，其中78%是5歲以下的兒童。90%的瘧疾死亡病例發生在重災區非洲。70%的非洲瘧疾患者應用青蒿素復方藥物治療（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）。但是，得不到ACTs 治療的瘧疾患兒仍達5600萬到6900萬之多。
瘧原蟲對于青蒿素和其他抗瘧藥的抗藥性
在大湄公河地區，包括柬埔寨、老撾、緬甸、泰國和越南，惡性瘧原蟲已經出現對于青蒿素的抗藥性。在柬埔寨-泰國邊境的許多地區，惡性瘧原蟲已經對絕大多數抗瘧藥產生抗藥性。不僅在大湄公河流域有抗藥性，在非洲少數地區也出現了抗藥性。這些情況都是嚴重的警示。
世界衛生組織2011年遏制青蒿素抗藥性的全球計劃
這項計劃出臺的目的是保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性。鑒于青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實，擴散的潛在威脅也正在考察之中。參與該計劃的100多位專家們認為，在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區之前，遏制或消除抗藥性的機會其實十分有限。遏制青蒿素抗藥性的任務迫在眉睫。為保護ACTs對于惡性瘧疾的有效性，屠呦呦希望全球抗瘧工作者認真執行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計劃。
中醫藥學是一個偉大的寶庫
“中國醫藥學是一個偉大寶庫，應當努力發掘，加以提高?！鼻噍锼卣菑倪@一寶庫中發掘出來的。通過抗瘧藥青蒿素的研究經歷，深感中西醫藥各有所長，二者有機結合，優勢互補，當具有更大的開發潛力和良好的發展前景。大自然給我們提供了大量的植物資源，醫藥學研究者可以從中開發新藥。中醫藥從神農嘗百草開始，在幾千年的發展中積累了大量臨床經驗，對于自然資源的藥用價值已經有所整理歸納。通過繼承發揚，發掘提高，一定會有所發現，有所創新，從而造福人類。
以青蒿素類藥物為主的聯合療法已經成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標準療法。世衛組織認為，青蒿素聯合療法是當下治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物，被國際上譽為“20世紀后半葉最偉大的醫學創舉”。而中國作為抗瘧藥物青蒿素的發現方及最大生產方，在全球抗擊瘧疾進程中發揮了重要作用。尤其在瘧疾重災區非洲，青蒿素已經拯救了上百萬生命。根據世衛組織的統計數據，自2000年起，撒哈拉以南非洲地區約2.4億人口受益于青蒿素聯合療法，約150萬人因該療法避免了瘧疾導致的死亡。在西非的貝寧，當地民眾都把中國醫療隊給他們使用的這種療效明顯、價格便宜的中國藥稱為“來自遙遠東方的神藥”。
